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English| 發(fā)布日期：2020-11-25 |
了解固體藥物的晶型有多重要？簡單回答，合適的藥物晶型能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學(xué)穩(wěn)定性、制劑的穩(wěn)定性，且利于制劑成型，故其重要性，不言而喻。近年來，固體藥物晶型專利授權(quán)門檻的提高，也能看出國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)于藥物晶型領(lǐng)域新穎性、創(chuàng)新性研發(fā)越來越重視，所以如何才能搞明白在研藥物的晶型呢？下面小編列出了目前檢測固體藥物晶型的常用方法，一起來看看吧。
了解固體藥物的晶型有多重要？簡單回答，合適的藥物晶型能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學(xué)穩(wěn)定性、制劑的穩(wěn)定性，且利于制劑成型，故其重要性，不言而喻。
檢測方法 | 原理 | 優(yōu)點(diǎn) | 缺點(diǎn) |
XRD | 通過X射線衍射分析晶體結(jié)構(gòu) | 能精確計(jì)算晶體間距 | 無定型結(jié)構(gòu)難以用XRD進(jìn)行評(píng)估 |
DSC | 通過晶體的吸熱/放熱反應(yīng)分析晶體的穩(wěn)定性和熔點(diǎn) | 能觀察晶體的屬性 | 無法定義晶體的結(jié)構(gòu) |
紅外吸收光譜 | 利用物質(zhì)對(duì)紅外光區(qū)的電磁輻射的選擇性吸收來進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。 | 能提供豐富的結(jié)構(gòu)信息 | 研磨可能會(huì)導(dǎo)致藥物晶型的改變 |
Raman | 通過分析受激光輻射產(chǎn)生的散射光來分析化學(xué)結(jié)構(gòu) | 樣品制備簡單，沒有特殊要求 | 難以通過Raman分析晶體的絕對(duì)結(jié)構(gòu) |
近幾年，由于拉曼光譜指紋圖譜的特性，利用拉曼光譜法來識(shí)別固體藥物不同晶型的研究和應(yīng)用層出不窮。近日，我們利用如海光電的高性能便攜式拉曼光譜儀Raman11510成功地區(qū)分了包括谷氨酸、氯霉素、阿立哌唑在內(nèi)的固體藥物的不同晶型，充分展示了拉曼光譜法在鑒別不同藥物晶型應(yīng)用場景中的發(fā)展前景。
Raman11510
Raman11510是一款具備專業(yè)水平的便攜式拉曼光譜檢測系統(tǒng)，內(nèi)置高性能紅外增強(qiáng)型光纖光譜儀，提高了>800nm的近紅外波段的信號(hào)靈敏度，使得785 nm拉曼光譜的信號(hào)得到顯著增強(qiáng)。在面對(duì)需要高靈敏度的研究場景，如晶型鑒別、蛋白質(zhì)研究時(shí)，能夠捕獲到細(xì)微的拉曼信號(hào)。
不同晶型的固體藥物僅僅有晶型上的區(qū)別，而物質(zhì)組成沒有區(qū)別，其差異非常小，但我們使用Raman11510便攜式拉曼光譜儀的檢測結(jié)果表明，這種細(xì)微的差異在拉曼光譜的“火眼金睛”下還是無可遁形。不同晶型固體藥物的拉曼譜圖如下圖所示，在譜圖中我們標(biāo)出了較為顯著的光譜差異部分。
圖1：谷氨酸α晶型和β晶型的拉曼光譜圖
圖2：氯霉素A、B兩種晶型的拉曼光譜圖
圖 3：阿立哌唑A、B、D三種晶型的拉曼光譜圖
2019年11月至2019年12月期間我們進(jìn)行了多次藥物晶型拉曼光譜的測定的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，谷氨酸、氯霉素、阿立哌唑不同晶型的單晶在每次測定所得拉曼光譜圖中的主要散射峰的形狀、位置、強(qiáng)度及其差別均明顯可辨。由此也說明了拉曼光譜法具有良好的準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和耐用性，從而可以為原料藥成品的晶型分析，結(jié)晶過程中離線與在線原位監(jiān)測控制等過程分析技術(shù)的建模提供依據(jù)。
隨著拉曼光譜法在藥物分析研究中的不斷深入，可以說目前在藥物分析領(lǐng)域，拉曼光譜技術(shù)是一項(xiàng)未來極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬锓治龇椒ā＠庾V法最早被美國藥典（USP）收載為通用分析方法，隨后又被《歐洲藥典》和《英國藥典》等收載為藥物晶型檢測方法。
值得關(guān)注的是，2010年版的《中國藥典》將拉曼光譜法作為指導(dǎo)原則收載，2015年版修訂為理化分析通則方法，2020版又再次對(duì)拉曼光譜法部分進(jìn)行修訂，這無疑會(huì)大大推動(dòng)拉曼光譜法在藥品全生命過程中的應(yīng)用發(fā)展。
國家藥典委員會(huì)官網(wǎng)截圖：
藥典摘文：現(xiàn)代拉曼光譜儀使用簡單，分析速度快（幾秒到幾分鐘），性能可靠。因此，拉曼光譜與其他分析技術(shù)聯(lián)用比其他光譜聯(lián)用技術(shù)從某種意義上說更加簡便（可以使用單變量和多變量方法以及校準(zhǔn)）。拉曼光譜既適合于化學(xué)鑒別和固體性質(zhì)如晶型轉(zhuǎn)變的快速和非破壞性檢測，也能夠用于假藥檢測和質(zhì)量控制，例如：化學(xué)分析：原料藥活性成分，輔料的鑒別和定量；物理分析：固態(tài)（如多晶和水合物）和晶型的鑒別和量；過程分析：生物和化學(xué)反應(yīng)，合成、結(jié)晶、制粒、混合、干燥、凍干、壓片、裝填膠囊和包衣。
在《中國藥典》2020修訂版中介紹了拉曼光譜的很多優(yōu)勢(shì)，而手持式拉曼光譜儀能更好的詮釋這些優(yōu)勢(shì)：
如海光電的藍(lán)牙手持式拉曼光譜儀將光譜儀器、采集分析軟件、光譜數(shù)據(jù)管控三個(gè)核心功能有機(jī)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了設(shè)備管理、用戶管理以及數(shù)據(jù)管理分層級(jí)管理，為現(xiàn)場檢測提供了方便、有效的工具。
《中國藥典》最新修訂版中還增加了低波數(shù)包括太赫茲光區(qū)的拉曼光譜對(duì)于鑒定、表征藥品有重要意義的表述，如海光電的低波數(shù)拉曼光譜儀EVA3000-LW能夠檢測到66—200cm-1波數(shù)范圍內(nèi)顯著的拉曼光譜，在藥物分析和晶型鑒別領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力。
相信未來拉曼光譜定能成為制藥行業(yè)中藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中最有力的工具之一！
